Перша згадка відноситься до 1545, коли місто входило до складу Брацлавського воєводства. 5 вересня 1577 року король Польщі Стефан Баторій видав шляхтичу-вояку Яну Оришевському привілей на розлогу пустку Гайсин над річкою Соб. В 1744 р. отримав магдебурзьке право.
У 1795 році внаслідок поділу Польщі відходить до Росії. З 1797 Гайсин — повітове місто Подільської губернії. У місті була чоловіча гімназія. Зараз у цій будівлі розташована школа-інтернат.
28 листопада 2015 року єпископ Вінницький і Брацлавський Михаїл звершив чин освячення храму на честь Святого великомученика і цілителя Пантелеймона.
На початку лютого 2019 року у Гайсині відкрили Меморіальний комплекс Алеї слави на честь загиблих вояків 59-ї окремої мотопіхотної бригади на території військової частини, у якій розташована бригада. На меморіальній стелі викарбувано імена 48 солдатів, які загинули під час війни на сході України.
